Unter Biokompatibilität versteht man die Fähigkeit eines Medizinprodukts, im Kontakt mit dem Körper seine Zweckbestimmung zu erfüllen, ohne unerwünschte Reaktionen hervorzurufen oder die normalen Gewebefunktionen zu beeinträchtigen. International anerkannte Vorgaben für die biologische Beurteilung enthält die Normenreihe ISO 10993, nach der Hersteller alle relevanten biologischen Risiken beurteilen müssen.
Die Beurteilung umfasst zwar auch die Auswertung vorhandener Sicherheitsdaten, doch sind in der Regel zusätzliche Prüfungen nach ISO 10993 erforderlich, um die biologische Sicherheit neuer Medizinprodukte nachzuweisen und sie in der EU, den USA und anderen wichtigen Märkten in Verkehr zu bringen.
Measurlabs bietet ein umfassendes Spektrum akkreditierter und GLP-konformer Biokompatibilitätsprüfungen an und unterstützt Hersteller dabei, die Anforderungen der EU-Medizinprodukteverordnung (MDR) und des 510(k)-Verfahrens der FDA zu erfüllen. Wir beraten Sie auch bei der Wahl einer geeigneten Prüfstrategie für Ihr Produkt.
Die Normenreihe ISO 10993
Die allgemeinen Grundsätze der biologischen Beurteilung sind in Teil 1 der ISO 10993 festgelegt. Er betont zudem, wie wichtig ein strukturierter Plan für die biologische Beurteilung (Biological Evaluation Plan, BEP) ist, in dem die biologischen Risiken des Produkts und die Maßnahmen zu ihrer Beherrschung dokumentiert werden.1 Einige der weiteren Teile enthalten zusätzliche Hinweise zu bestimmten Aspekten der Beurteilung, etwa zum Tierschutz oder zur Probenvorbereitung, andere beschreiben konkrete Prüfverfahren für verschiedene biologische Wirkungen.
Tabelle 1 gibt einen Überblick über ausgewählte Teile der ISO 10993 und die Produktarten, für die sie typischerweise gelten. Mit einem Klick auf die Normnummern gelangen Sie zu weiteren Informationen und Richtpreisen für die einzelnen Prüfungen.
Tabelle 1: Übersicht ausgewählter ISO 10993 Biokompatibilitätstests
Norm | Prüfgegenstand | Betroffene Produkte* |
Zytotoxizität | Alle neuen Medizinprodukte mit direktem oder indirektem Körperkontakt | |
Sensibilisierung | Alle neuen Medizinprodukte mit direktem oder indirektem Körperkontakt | |
Irritation | Alle neuen Medizinprodukte mit direktem oder indirektem Körperkontakt | |
Chemische Charakterisierung | Alle neuen Medizinprodukte mit direktem oder indirektem Körperkontakt | |
Toxikologische Risikobewertung | Produkte, bei denen die chemische Charakterisierung eine Freisetzung von Chemikalien oberhalb der festgelegten Sicherheitsschwellen ergeben hat | |
Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität | Produkte mit längerem oder dauerhaftem Kontakt zu Geweben außer intakter Haut. Produkte mit Kontakt zu zirkulierendem Blut, unabhängig von der Dauer.** | |
Hämokompatibilität | Produkte mit direktem oder indirektem Blutkontakt | |
ISO 10993-6 | Lokale Effekte nach Implantation oder Gewebekontakt | Implantierbare Produkte und andere Produkte mit längerem oder dauerhaftem direktem Kontakt zu Geweben außer intakter Haut. Produkte mit indirektem dauerhaftem Kontakt zum Blutweg.** |
Ethylenoxid-Sterilisationsrückstände | Mit Ethylenoxid sterilisierte Produkte | |
Systemische Toxizität (akut, subakut oder chronisch) | Produkte mit längerem oder dauerhaftem Kontakt zu Schleimhäuten sowie Produkte mit Kontakt beliebiger Dauer zu anderen Geweben außer intakter Haut** |
* Die Angaben sind Beispiele für Produktarten, für die in der Regel Prüfungen erforderlich sind. Ob für einen bestimmten Endpunkt der biologischen Beurteilung tatsächlich geprüft werden muss, hängt von mehreren Faktoren ab, darunter die Eigenschaften des Produkts und die im Plan für die biologische Beurteilung dokumentierten vorhandenen Sicherheitsdaten.
** Kontaktdauer: kurzzeitig (≤ 24 h), länger (> 24 h bis 30 Tage), dauerhaft (> 30 Tage)
Festlegung einer Prüfstrategie
Wie Tabelle 1 zeigt, hängt der Umfang der nach ISO 10993-1 empfohlenen Biokompatibilitätsprüfungen von der Art des Medizinprodukts ab, unter anderem von der Art des Körperkontakts (z. B. intakte Haut oder Blut und Gewebe) und der Kontaktdauer (kurzzeitig, länger oder dauerhaft). Produkte, die über längere Zeit mit Blut oder inneren Geweben in Kontakt kommen, erfordern umfangreichere Prüfungen. Entsprechend sind für Produkte, die nur kurzzeitig mit intakter Haut in Kontakt kommen, weniger Prüfungen nötig.
Laut ISO 10993-1:2025 sollen bei der Wahl der Prüfverfahren tierversuchsfreie Methoden wie chemische Analysen und In-vitro-Prüfungen vorrangig eingesetzt werden, sofern sie ebenso belastbare Ergebnisse liefern wie In-vivo-Prüfungen.2 In der Praxis hängt es vom Zielmarkt ab, inwieweit tierversuchsfrei geprüft werden kann, da die FDA für die Beurteilung von Irritation und Sensibilisierung nach wie vor häufig In-vivo-Prüfungen verlangt.3 In der EU genügen für Produkte mit geringem Risiko oft In-vitro-Prüfungen.
Beispiel 1: Elastische Binde für den EU-Markt
Elastische Binden zur Stützung bei Verstauchungen kommen ausschließlich mit intakter Haut in Kontakt. In der Regel genügen daher eine chemische Charakterisierung sowie Prüfungen auf Zytotoxizität, Sensibilisierung und Irritation. Für den EU-Markt lassen sich unter Umständen alle Prüfungen tierversuchsfrei durchführen, die Methodenwahl muss jedoch begründet werden. Das gilt insbesondere für die Hautsensibilisierung, da In-vitro- und In-chemico-Alternativen in ISO 10993-10 derzeit nicht gleichrangig mit In-vivo-Methoden aufgeführt sind.4
Eine tierversuchsfreie Prüffolge für eine elastische Binde für den EU-Markt könnte beispielsweise so aussehen:
Chemische Charakterisierung mit zwei Extraktionsmitteln (polar und unpolar) unter überhöhten Extraktionsbedingungen, gefolgt von einer toxikologischen Risikobewertung
Zytotoxizitätsprüfung an Produktextrakten in serumhaltigem Zellkulturmedium mit dem quantitativen Neutralrot-Aufnahmetest (NRU)
Sensibilisierungsprüfung mit zwei tierversuchsfreien Methoden, die verschiedene Schlüsselereignisse des Adverse Outcome Pathway (AOP) der Sensibilisierung abdecken, etwa der ARE-Nrf2-Luciferase-Test und der Human Cell Line Activation Test (h-CLAT)
Irritationsprüfung an polaren und unpolaren Produktextrakten mit einem rekonstruierten humanen Epidermismodell (RhE)
Beispiel 2: Knieimplantat für den US-Markt
Knieimplantate sind für den dauerhaften Einsatz (> 30 Tage) in direktem Kontakt mit Knochen und Gewebe bestimmt. Sie erfordern daher eine umfassende biologische Beurteilung mit In-vitro- und In-vivo-Prüfverfahren. Eine Prüffolge für ein Knieimplantat für den US-Markt gemäß dem FDA-Leitfaden zur Anwendung der ISO 10993-1 könnte beispielsweise so aussehen:5
Chemische Charakterisierung unter erschöpfenden Extraktionsbedingungen mit polaren, semipolaren und unpolaren Extraktionsmitteln zur Identifizierung von Extractables und möglichen Abbauprodukten, gefolgt von einer toxikologischen Risikobewertung
Zytotoxizitätsprüfung an Produktextrakten in serumhaltigem Kulturmedium mit dem NRU-Test
Sensibilisierungsprüfung mit dem Meerschweinchen-Maximierungstest (GPMT), den die FDA für Produkte mit Kontakt zu tiefen Geweben empfiehlt6
Prüfung auf Irritation bzw. intrakutane Reaktivität am Kaninchen mit intradermal injizierten polaren und unpolaren Produktextrakten
Beurteilung der Implantation und der chronischen systemischen Toxizität mit histopathologischer Untersuchung der lokalen Gewebereaktion und der systemischen Toxizitätsendpunkte, in der Regel am Kaninchen
Genotoxizitätsprüfung mit dem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) und dem Maus-Lymphom-Test (MLA), die zusammen ein breites Spektrum genotoxischer Substanzen erfassen
Die oben genannten Prüffolgen dienen der Veranschaulichung. Welche Biokompatibilitätsprüfungen für ein vergleichbares Produkt tatsächlich erforderlich sind, kann je nach chemischer Zusammensetzung, physikalischer Beschaffenheit und vorgesehener Patientengruppe abweichen. Vor Prüfbeginn sollte ein Plan für die biologische Beurteilung vorliegen, da er festlegt, welche Prüfungen und Methoden für das jeweilige Produkt erforderlich sind.
Biokompatibilitätsprüfungen aus einer Hand
Measurlabs deckt die gesamte biologische Beurteilung ab: vom Plan für die biologische Beurteilung (BEP) über alle Prüfungen nach ISO 10993 bis zum Bericht über die biologische Beurteilung (BER), der die Ergebnisse zusammenfasst. Darüber hinaus bieten wir Prüfungen nach weiteren Normen an, etwa nach ISO 18562 (Atemgaswege), ISO 11737-1 (Keimbelastung) und ISO 11737-2 (Sterilitätsprüfung).
Wir verfügen über Erfahrung darin, Prüfpläne auf die Anforderungen sowohl der EU als auch der FDA abzustimmen, und beraten Sie bei der Wahl der geeigneten Methoden für Ihr Produkt und Ihren Zielmarkt. Über das untenstehende Formular können Sie die Planung Ihres Projekts mit uns beginnen.
Quellen:
1 Siehe Abschnitt 5 der ISO 10993-1:2025 zum Plan für die biologische Beurteilung.
2 Abschnitt 4.4 der ISO 10993-1:2025 zum Tierschutz.
3 Die FDA erkennt die Abschnitte und Anhänge der ISO 10993-10 und der ISO 10993-23, die In-vitro-Methoden beschreiben, nicht an. Siehe die Einträge zur teilweisen Anerkennung der ISO 10993-10 und zur ISO 10993-23 in der Datenbank der von der FDA anerkannten Konsensnormen (auf Englisch).
4 Der informative Anhang C der ISO 10993-10:2021 beschreibt mehrere tierversuchsfreie Methoden zur Prüfung auf Hautsensibilisierung, weist jedoch darauf hin, dass ein einzelner Test allein möglicherweise nicht alle Sensibilisierungswege abdeckt. Unter Umständen müssen daher mehrere Tests durchgeführt und/oder die Ergebnisse mit vorhandenen Informationen kombiniert werden, etwa mit den Ergebnissen der chemischen Charakterisierung.
5 FDA Guidance for Industry: Use of International Standard ISO 10993-1, „Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process“, September 2023 (auf Englisch)
6 Siehe Abschnitt B (Sensitization) des FDA-Leitfadens zur Anwendung der ISO 10993-1. Die Behörde weist darauf hin, dass Prüfsubstanzen beim lokalen Lymphknotentest (LLNA) möglicherweise nicht ausreichend in die Haut eindringen. Nach Abschnitt 6.1 der ISO 10993-10:2021 ist der LLNA ansonsten die bevorzugte Methode, da er aus Tierschutzgründen vorzuziehen ist und objektive quantitative Daten liefert.