Prüfung pharmazeutischer Rohstoffe: Wie lässt sich die Einhaltung pharmakopöischer Standards sicherstellen?

Rohstoffe für die Pharmaindustrie, wie Hilfsstoffe, aktive pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) und deren Ausgangsmaterialien, Prozesswasser und Herstellungslösungsmittel, müssen außerordentlich strenge Qualitätsstandards erfüllen. In Europa bedeutet dies, dass jeder Inhaltsstoff die in der jeweiligen Monographie des Europäischen Arzneibuches (Ph. Eur.) festgelegten Spezifikationen erfüllen muss, sofern eine solche existiert.¹

Die Tests, die erforderlich sind, um zu bestätigen, dass Substanzen pharmakopöialen Standards entsprechen, werden in der Regel gemäß den allgemeinen Kapiteln des Ph. Eur. und den ICH-Leitlinien durchgeführt. Dieser Artikel fasst den Prozess zusammen und behandelt die Arten der durchgeführten Analysen, die Leistungsanforderungen an analytische Methoden sowie die Dokumentation der Konformität durch das Eignungszertifikat (CEP-Verfahren).

Häufig angewandte Ph. Eur.-Methoden für die Rohstoffprüfung

Es gibt über 2.500 Ph. Eur.-Monographien, die detaillierte Spezifikationen für verschiedene pharmazeutische Substanzen beschreiben.² Obwohl die Anzahl der Monographien groß ist, sind die erforderlichen Analysearten ähnlich und umfassen in der Regel Folgendes:

• Bestätigung der Substanzidentität durch pharmakopöische Identitätstests, beispielsweise mittels chromatographischer oder spektroskopischer Methoden (z. B. HPLC, FTIR)

• Bestimmung physikochemischer Eigenschaften, wie pH-Wert, Leitfähigkeit, Trocknungsverlust, Viskosität, Schmelzpunkt, Brechungsindex und Löslichkeit

• Partikelgrößenverteilung, insbesondere in Fällen, in denen sie die Auflösungsrate, Stabilität und/oder Bioverfügbarkeit von Roh­materialien in Pulver- oder Suspensionsform beeinflusst

• Bestätigung der chemischen Reinheit durch die Analyse relevanter Verunreinigungen, einschließlich verwandter Substanzen (z. B. synthetische Nebenprodukte und Zwischenprodukte), elementarer Verunreinigungen, Restlösungsmittel, Abbauprodukte und Nitrosamin-Verunreinigungen

• Bestätigung der mikrobiologischen Qualität, einschließlich der Gesamtzahl aerober Mikroorganismen und der Gesamtzahl von Hefen und Schimmelpilzen (TAMC & TYMC), spezifischer Mikroorganismen sowie in einigen Fällen bakterieller Endotoxine und Sterilität

Neben substanzspezifischen Monografien können Prüfanforderungen in allgemeinen Monografien und Kapiteln des Europäischen Arzneibuches beschrieben sein, die für alle pharmazeutischen Substanzen im Geltungsbereich der jeweiligen Monografie oder des jeweiligen Kapitels gelten. Beispiele für pharmakopöische Methoden, die häufig bei der Rohstoffprüfung eingesetzt werden, sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Die Ergebnisse der Tests werden in erster Linie anhand der im Ph. Eur.-Monographen für die Substanz festgelegten Akzeptanzkriterien bewertet. In Fällen, in denen die Monographie nicht alle relevanten Verunreinigungen ausreichend abdeckt, müssen möglicherweise zusätzliche Spezifikationen und Akzeptanzkriterien auf der Grundlage der ICH-Leitlinien festgelegt werden.⁶

Anforderungen an analytische Methoden

Analytische Methoden, die zur Prüfung pharmazeutischer Rohstoffe eingesetzt werden, müssen validiert werden, um ihre Eignung für den spezifischen Zweck und die Probenmatrix sicherzustellen. Die Leistungsmerkmale, anhand derer Validierungsstudien durchgeführt werden sollten, hängen von der Art der Analyse ab. Diese sind in Tabelle 2 zusammengefasst.⁷

Wenn eine etablierte pharmakopöische Methode auf eine neue Probenmatrix angewendet wird oder wenn eine validierte Methode in ein neues Labor übertragen wird, ist eine vollständige Revalidierung möglicherweise nicht erforderlich. Stattdessen kann eine kleinere Reihe von Verifizierungsexperimenten ausreichen, die sich auf die Leistungsmerkmale konzentrieren, die am wahrscheinlichsten betroffen sind (z. B. Präzision, Spezifität).

Zusätzlich zur Validierung oder Verifizierung müssen Tests gemäß GMP durchgeführt werden, wenn die Ergebnisse für die Chargenfreigabe verwendet werden. Nicht-GMP-Methoden können für vorläufige Screening-Tests verwendet werden.

Eignungszertifikat (CEP) für pharmazeutische Wirkstoffe

Die Durchführung der erforderlichen Analysen zum Nachweis, dass ein Rohstoff die in der entsprechenden Ph. Eur.-Monographie festgelegten Spezifikationen erfüllt, ermöglicht die Beantragung eines Eignungszertifikats (CEP) bei der Europäischen Direktion für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM). Sofern nicht alle relevanten Verunreinigungen in der Monographie berücksichtigt sind, können jedoch zusätzliche Verunreinigungsanalysen erforderlich sein, die in einem Anhang zum CEP zu dokumentieren sind.⁸

Das CEP bescheinigt, dass die Qualität der Substanz durch die Monografie und etwaige zusätzliche Tests angemessen kontrolliert werden kann. Für den Hersteller der Substanz bietet dies eine unkomplizierte Möglichkeit, Kunden gegenüber nachzuweisen (in der Regel die Hersteller von Fertigarzneimitteln), dass die Substanz die pharmazöpischen Qualitätsanforderungen erfüllt.

Es gibt drei CEP-Kategorien, die für verschiedene Arten von Substanzen gelten: chemisches CEP für chemisch klar definierte organische oder anorganische Substanzen, pflanzliches CEP für Substanzen pflanzlichen Ursprungs und TSE-CEP für Substanzen mit dem Risiko der Übertragung von Erregern tierischer spongiformer Enzephalopathien (d. h. tierische Materialien von Hochrisikoarten wie Rinder, Schafe und Ziegen). Es ist zu beachten, dass ein TSE-CEP nicht bescheinigt, dass die Qualität der Substanz durch eine Ph.-Eur.-Monografie angemessen kontrolliert wird, sondern lediglich die Einhaltung der TSE-Risikoanforderungen bestätigt.

Unsere Lösungen für die Prüfung pharmazeutischer Rohstoffe

Measurlabs bietet ein breites Spektrum an Analysedienstleistungen, um sicherzustellen, dass pharmazeutische Rohstoffe die erforderlichen Qualitätsspezifikationen erfüllen. Wir verfügen über Erfahrung in der Analyse verschiedener APIs und Hilfsstoffe gemäß dem jeweiligen Ph. Eur.-Monographen sowie über zusätzliche Methoden zur Verunreinigungsanalyse, sofern erforderlich. Im Folgenden sind Beispiele häufig angeforderter Dienstleistungen aufgeführt:

• Mikrobiologische Qualitätsanalyse gemäß Ph. Eur. 2.6.12 und 2.6.13

• Elementare Verunreinigungen gemäß ICH Q3D, Ph. Eur. 5.20 und Ph. Eur. 2.4.20

• Bakterielle Endotoxine gemäß Ph. Eur. 2.6.14

• Nitrosamin-Screening für sowohl niedermolekulare als auch API-spezifische Nitrosamin-Verunreinigungen

Wir bieten auch vollständige Analysepakete zur Überprüfung der Konformität mit substanzspezifischen Ph. Eur.-Monographien. Für weitere Informationen oder ein Angebot wenden Sie sich bitte über das untenstehende Formular an unsere Experten.