Überblick über die Nitrosamin-Testanforderungen in der EU

Nitrosamine (formell auch als N-Nitrosamine bekannt) sind organische chemische Verbindungen, die entstehen, wenn Nitrosierungsmittel mit bestimmten Aminen reagieren. Die Verbindungen haben keine bekannten kommerziellen Verwendungszwecke, jedoch können Nitrosamin-Verunreinigungen unbeabsichtigt in Arzneimitteln, Lebensmitteln, Kosmetika und gummibasierten Materialien vorhanden sein.

Studien haben einen Zusammenhang zwischen einer Langzeitexposition gegenüber Nitrosaminen und einem erhöhten Krebsrisiko nachgewiesen, weshalb mehrere N-Nitrosamine gemäß der EU-REACH-Verordnung als Karzinogene der Klasse 1B eingestuft wurden.¹ Aufgrund dieser Bedenken gelten strenge Grenzwerte für Nitrosamin-Verunreinigungen in Hochrisikoproduktgruppen.

Nitrosamin-Migration aus Gummiartikeln

Kautschuk und Elastomere können Nitrosamin-Verunreinigungen enthalten, die durch die Nitrosierung bestimmter Kautschukadditive entstehen. Ein wesentlicher Aspekt ist, dass Säuglinge über Sauger und Schnuller, die aus diesen Materialien hergestellt werden, Nitrosaminen und Nitrosaminvorläufern (nitrosierbaren Substanzen) ausgesetzt sein können. In der EU darf die Nitrosaminfreisetzung aus Saugern und Schnullern die folgenden, in der Richtlinie 93/11/EWG festgelegten Grenzwerte nicht überschreiten:²

• 0,01 mg in insgesamt freigesetzten Nitrosaminen/kg (von Teilen aus Elastomer oder Gummi),

• 0,1 mg nitrosierbarer Substanzen insgesamt/kg (von Teilen aus Elastomer oder Gummi).

Dieselben Grenzwerte gelten auch für Trinkzubehör für Kinder gemäß der europäischen Norm EN 14350.

Die Konformitätsprüfung wird gemäß der Norm EN 12868 durchgeführt. Das Probenmaterial wird 24 Stunden lang in eine Prüf-Migrationsflüssigkeit eingetaucht, anschließend werden N-Nitrosamine mithilfe von Dichlormethan aus der Lösung extrahiert und mittels Gaschromatographie nachgewiesen.

Nitrosamine in Lebensmitteln und lebensmittelberührenden Materialien

Die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) verabschiedete 2023 ein neues wissenschaftliches Gutachten zu 10 karzinogenen N-Nitrosaminen in Lebensmitteln und kam zu dem Schluss, dass diese ein gesundheitliches Risiko darstellen.³ Fleisch und Fleischerzeugnisse wurden als die wichtigste Lebensmittelkategorie identifiziert, die zur Nitrosaminexposition beiträgt. Die Substanzen wurden jedoch auch in Fischprodukten, Bier und anderen Getränken, Käse, Sojasoße, Ölen, verarbeiteten Gemüseprodukten sowie in Muttermilch nachgewiesen.

Nach der Risikobewertung der EFSA begann eine Arbeitsgruppe der Europäischen Kommission mit der Ausarbeitung einer Empfehlung zur Überwachung des Vorhandenseins von N-Nitrosaminen in Lebensmitteln, zur Identifizierung von Faktoren, die zu hohen Nitrosamingehalten führen, sowie zur Erfassung von Maßnahmen, die diese Gehalte reduzieren könnten.⁴ Die Überwachungsempfehlung soll voraussichtlich auf die zehn karzinogenen Nitrosamine abzielen, die im EFSA-Gutachten identifiziert wurden. Diese sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Besonders bei Fleisch-, Fisch- und Käseprodukten ist die N-Nitrosamin-Bildung eng mit dem Einsatz von Nitriten und Nitraten als Konservierungsstoffe verknüpft. Um die Risiken zu mindern, wurden nach der Risikobewertung der EFSA die Höchstmengen für bestimmte Nitrate und Nitrite als Lebensmittelzusatzstoffe gesenkt.⁵ Grenzwerte gelten auch für das Vorkommen von Nitraten als Verunreinigungen in bestimmten Blattgemüsen und Babynahrung.⁶

Eine weitere Möglichkeit, wie Nitrosamine in Lebensmittel gelangen, ist die Migration aus Gummi und Elastomeren, die zur Herstellung von Lebensmittelkontaktmaterialien (LKM) verwendet werden, wie z. B. Nitrilhandschuhe, Schläuche, Dichtungen, Förderbänder und Lebensmittelbehälter. Da es keine harmonisierte EU-weite Gesetzgebung gibt, die Migrationsgrenzen für solche Materialien festlegt, wird die BfR-Empfehlung XXI/1 häufig als Sicherheitsreferenz herangezogen. Gemäß dieser Empfehlung darf die Nitrosaminmigration aus Elastomeren in Lebensmittel 1 μg/dm² nicht überschreiten.⁷

Migration von Nitrosaminen aus Spielzeug

Die Richtlinie 2009/48/EG über die Sicherheit von Spielzeug verbietet Nitrosamine und nitrosierbare Substanzen in Spielzeug für Kinder unter drei Jahren sowie in anderem Spielzeug, das zum Einführen in den Mund bestimmt ist, wie z. B. Luftballons.⁸ Die Migrationsgrenzwerte betragen 0,05 mg/kg für N-Nitrosamine und 1 mg/kg für N-nitrosierbare Substanzen; die Konformitätsprüfung erfolgt gemäß der Norm EN 71-12.

Laut dem Safety-Gate-Schnellwarnsystem der Europäischen Kommission für gefährliche Produkte sind Luftballons die häufigste Spielzeugkategorie, bei der Produkte aufgrund der Nichteinhaltung von Nitrosamingrenzwerten vom Markt genommen werden müssen.⁹ Hersteller sollten solche Produkte vor dem Inverkehrbringen auf Nitrosaminverunreinigungen testen lassen, um negative finanzielle und reputationsbezogene Folgen durch Produktrückrufe zu vermeiden.

Nitrosamine in Arzneimitteln

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) legt Grenzwerte für die maximal akzeptable Aufnahme (acceptable intake, AI) von rund 200 Nitrosaminen in humanmedizinischen Arzneimitteln fest.¹⁰ Die AI-Grenzwerte gelten sowohl für niedermolekulare Nitrosamine wie NDMA, NMEA, NDEA und NPYR, die sich in verschiedenen Arten von Arzneimitteln bilden können, als auch für nitrosaminbezogene Verunreinigungen des Arzneimittelwirkstoffs (NDSRIs), die durch die Nitrosierung spezifischer Wirkstoffe (APIs) entstehen und daher einzigartig für diese sind.

Da die AI-Werte sehr niedrig sind (im Nanogramm-pro-Tag-Bereich), werden für Konformitätstestsn hochempfindliche Analysemethoden wie GC-MS/MS oder LC-MS/MS benötigt. Es können mehrere niedermolekulare Nitrosamine gleichzeitig aus Arzneimitteln gescreent werden, während NDSRIs eine gezielte Analyse erfordern. In der Regel ist eine Machbarkeitsstudie erforderlich, bevor eine Routineanalyse möglich ist, da die Methode für die spezifische Matrix validiert werden muss.

Weitere Informationen zum Risikobewertungsprozess und zu den Testoptionen finden Sie in unserem Artikel zur Nitrosamin-Verunreinigungsanalyse von Arzneimitteln.

Nitrosamine in Kosmetika

Nitrosamine sind in Anhang II der Verordnung (EG) Nr. 1223/2009 über Kosmetika als verbotene Stoffe aufgeführt.¹¹ Um ihre Entstehung zu minimieren, dürfen Hochrisiko-Vorläuferchemikalien, wie viele Haarfärbemittel, nicht zusammen mit nitrosierenden Agenzien verwendet werden und müssen in nitritfreien Behältern aufbewahrt werden. Der Nitrosamingehalt im fertigen kosmetischen Produkt darf 50 μg/kg nicht überschreiten.

Unsere Prüflösungen

Measurlabs bietet Analysedienstleistungen an, um die Konformität verschiedener Produkte mit den europäischen Nitrosamin-Vorschriften und -Richtlinien zu bewerten. Im Folgenden sind einige gängige Beispiele aufgeführt:

• Freisetzung von N-Nitrosaminen und N-nitrosierbaren Substanzen aus Gummi und Elastomeren, einschließlich Saugern, Schnullern und Lebensmittelkontaktmaterialien

• Routinemäßiges Screening von Arzneimitteln und Kosmetika auf gängige niedermolekulare Nitrosamine (GMP-Optionen verfügbar für Chargenfreigabetests)

• Maßgeschneiderte gezielte Analysen für API-spezifische Nitrosamine, wie N-Nitroso-Fluoxetin und N-Nitroso-Duloxetin

Für weitere Informationen oder ein Angebot für Ihr Analyseprojekt wenden Sie sich bitte über das untenstehende Formular an unsere Experten.