Chargenfreigabeprüfung von Arzneimitteln gemäß der EU-Arzneimittelgesetzgebung

Die Chargenfreigabe ist der letzte Schritt im Herstellungsprozess eines Arzneimittels. Dabei wird bestätigt, dass eine definierte Charge oder ein definiertes Los alle regulatorischen Anforderungen und vordefinierten Qualitätsspezifikationen erfüllt, bevor es auf den Markt gebracht wird. Im Rahmen der Chargenprüfung werden am Fertigprodukt in der Regel mehrere Analysen durchgeführt, die physikalische, chemische, biologische und mikrobiologische Parameter abdecken. Darüber hinaus können Tests an Rohstoffen und Zwischenprodukten in verschiedenen Phasen des Herstellungsprozesses Daten liefern, die die Chargenfreigabe unterstützen.

Regulatorischer Rahmen für die Chargenprüfung in der EU

Alle Humanarzneimittel, die auf dem EU-Markt in Verkehr gebracht werden, müssen der Richtlinie 2001/83/EG entsprechen und gemäß den Grundsätzen der Guten Herstellungspraxis (GMP) hergestellt werden, wie in der Richtlinie (EU) 2017/1572 dargelegt.¹ Zusammen bilden diese Richtlinien die Rechtsgrundlage für die Chargenprüfung und Chargenfreigabe in der EU, wobei die folgenden Artikel besonders relevant sind:

• Artikel 51 der Richtlinie 2001/83/EG schreibt vor, dass jede Charge eines Arzneimittels von einer sachkundigen Person (Qualified Person, QP) zertifiziert werden muss, um sicherzustellen, dass sie gemäß ihrer Marktzulassung und den EU-Arzneimittelvorschriften hergestellt und geprüft wurde.

• Artikel 11 der Richtlinie (EU) 2017/1572 verpflichtet Hersteller, ein unabhängiges Qualitätskontrollsystem zu unterhalten, das in der Lage ist, Ausgangsmaterialien, Verpackungsmaterialien, Zwischenprodukte und Fertigprodukte zu prüfen. Darüber hinaus wird festgelegt, dass analytische Ergebnisse und Herstellungsbedingungen im Rahmen der abschließenden Kontrolle und Freigabe jeder Fertigproduktcharge berücksichtigt werden müssen.

Wie wird die Chargenprüfung durchgeführt?

Die genauen Produktspezifikationen, die Arzneimittel für die Chargenfreigabe erfüllen müssen, werden von Fall zu Fall festgelegt und in der produktspezifischen Marktzulassung beschrieben. Im Allgemeinen werden jedoch mindestens die folgenden Aspekte berücksichtigt:

• Identität und Reinheit von Rohstoffen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive pharmazeutische Wirkstoffe (APIs), Hilfsstoffe, Herstellungslösungsmittel und API-Vorläuferverbindungen

• Prozessbegleitende Kontrollen und Überwachung relevanter chemischer, physikalischer und mikrobiologischer Parameter von Zwischenprodukten in verschiedenen Produktionsstufen

• Zusammensetzung, Festigkeit und Reinheit des Endprodukts

• Stabilität des Produkts über seine vorgesehene Haltbarkeitsdauer

Einzelne Tests werden in der Regel gemäß den Monografien und allgemeinen Kapiteln des Europäischen Arzneibuches (Ph. Eur.) durchgeführt, die die offiziellen Qualitätsstandards für Arzneimittel und ihre Inhaltsstoffe in Europa festlegen.² Sofern dies in der Zulassung begründet ist, können auch entsprechende Monografien oder Kapitel anderer Arzneibücher, wie der United States Pharmacopoeia (USP) oder dem British Pharmacopoeia (BP), herangezogen werden.

Prüfung pharmazeutischer Rohstoffe

Bevor eine Charge eines Arzneimittels hergestellt wird, müssen alle Ausgangsmaterialien den genehmigten Spezifikationen entsprechen, die in der Regel auf dem jeweiligen pharmakopöialen Monographen basieren. Ph. Eur.-Monographien definieren die erforderlichen qualitativen und quantitativen Eigenschaften von Hunderten von Substanzen, die bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, zusammen mit den entsprechenden Testmethoden und Akzeptanzkriterien, und legen damit harmonisierte Qualitätsstandards für pharmazeutische Wirkstoffe in Europa fest.

Pharmakopöe-Monographien sind in der Regel wirkstoffspezifisch und definieren die Anforderungen an einzelne APIs oder Hilfsstoffe, wie pharmazeutisches Wasser oder mikrokristalline Cellulose. Diese Monographien umfassen mehrere Attribute, darunter Identität, Aussehen, Löslichkeit und typische Verunreinigungen.

Das Arzneibuch enthält außerdem allgemeine Kapitel, die für mehrere Materialien gelten und zur Beurteilung einer bestimmten Eigenschaft oder eines Qualitätsparameters herangezogen werden. Gängige Beispiele sind Ph. Eur. 5.1.4, das die mikrobiologischen Qualitätskriterien für nicht sterile pharmazeutische Zubereitungen und Substanzen definiert, sowie Ph. Eur. 2.6.12 und 2.6.13, die validierte Analysemethoden zur Bestimmung der Gesamtzahl aerober Mikroorganismen (TAMC) und der Gesamtzahl von Hefen und Schimmelpilzen (TYMC) sowie zur Prüfung auf das Vorhandensein spezifizierter Mikroorganismen beschreiben.

Prozessbegleitende Kontrollen

Prozessbegleitende Kontrollen werden eingesetzt, um kritische Schritte während der Herstellung zu überwachen und sicherzustellen, dass die Prozesse innerhalb validierter Parameter bleiben und konsistent Zwischenprodukte erzeugen, die vordefinierten Spezifikationen entsprechen. Ziel ist es, Abweichungen so früh wie möglich zu erkennen – noch vor dem Abschluss einer Charge –, um Ausschuss zu minimieren und das Risiko nicht konformer Produkte zu reduzieren.

Unter bestimmten Bedingungen können Daten, die im Rahmen von Inprozesskontrollen und -überwachungen generiert werden, als Alternative zur routinemäßigen Endproduktprüfung für die Chargenfreigabe herangezogen werden. Dieser Ansatz wird als Real Time Release Testing (RTRT) bezeichnet. Bei einigen terminal sterilisierten Arzneimitteln kann es beispielsweise möglich (oder sogar vorzuziehen) sein, die Bioburden von Zwischenprodukten sowie andere wichtige Sterilisationsparameter entlang der gesamten Herstellungskette zu überwachen, anstatt Sterilitätsprüfungen am Fertigprodukt durchzuführen. Diese Form des RTRT wird als parametrische Freigabe bezeichnet.³

Neben Bioburden und Sterilität können zu den kritischen Qualitätsattributen, die während der Prozessüberwachung gemessen werden, eine Reihe physikalisch-chemischer, biologischer und mikrobiologischer Parameter gehören. Beispiele für Methoden des Europäischen Arzneibuches, die angewendet werden können, sind:

• Osmolarität und Osmolalität gemäß Ph. Eur. 2.2.35

• Partikelgrößenverteilung durch Laserbeugung gemäß Ph. Eur. 2.9.31

• Viskosität mittels Kapillarviskosimetrie (Ph. Eur. 2.2.9) oder Rotationsviskosimetrie (Ph. Eur. 2.2.10)

Endproduktanalysen für die Chargenfreigabe

Die Chargenfreigabeprüfung des fertigen Arzneimittels wird durchgeführt, um zu bestätigen, dass das Produkt in seiner Verpackung den vordefinierten Qualitätsspezifikationen hinsichtlich Identität, Gehalt, Reinheit, Sicherheit und Leistung entspricht. Einige Spezifikationen und Analysemethoden sind in Arzneibuchmonographien oder ICH/EMA-Leitlinien festgelegt, während andere vom Hersteller spezifiziert und im Rahmen der Marktzulassung genehmigt werden.

Die Verunreinigungskontrolle ist ein zentraler Bestandteil von Fertigprodukttests. In den EU-Regulierungsrichtlinien und ICH-Standards sind toxikologisch basierte Grenzwerte für verschiedene Klassen von Verunreinigungen festgelegt. Beispiele hierfür sind:

• Bakterielle Endotoxine gemäß Ph. Eur. 2.6.14 – Bakterielle Endotoxine sind weit verbreitete pyrogene Verunreinigungen, die insbesondere bei parenteral verabreichten Arzneimitteln ein erhebliches Risiko für die Patientensicherheit darstellen können. Aus diesem Grund ist die Endotoxinprüfung – am häufigsten mittels eines Limulus-Amöbozyten-Lysat (LAL)-Tests – ein routinemäßiger Bestandteil der Chargenfreigabe für entsprechende Produkte. Die Grenzwerte für die Konformität sind in produktspezifischen Ph.-Eur.-Monografien festgelegt.

• Elementare Verunreinigungen gemäß ICH Q3D – Die Richtlinie legt harmonisierte zulässige Tagesdosen (PDE) für 24 Elemente fest, darunter mehrere Schwermetalle.⁴ Konformitätsprüfungen werden in der Regel mit leistungsstarken ICP-Methoden durchgeführt, wie z. B. ICP-MS.

• Nitrosamin-Verunreinigungen gemäß EMA-Leitlinien – Die maximal akzeptablen Aufnahmemengen (AI) für mehr als 200 Nitrosamine sind in einem regelmäßig aktualisierten Anhang zu einem EMA-Fragen-und-Antworten-Dokument festgelegt. Verschiedene Arten von Fertigarzneimitteln können im Rahmen der Chargenfreigabeprüfung ein Screening auf niedermolekulare Nitrosamine erfordern. Produkte, die APIs enthalten, bei denen bekanntermaßen eine Nitrosaminbildung möglich ist, sollten zudem mithilfe gezielter Methoden auf die relevanten nitrosaminbezogenen Verunreinigungen aus dem Wirkstoff (NDSRIs) untersucht werden.⁵

Da die Matrizes der Endprodukte einzigartig sind und die erforderlichen Quantifizierungsgrenzen häufig niedrig sind, erfordern analytische Protokolle in der Regel eine detaillierte Methodenentwicklung und entsprechende Validierungen gemäß GMP, bevor Routineanalysen durchgeführt werden können.

Die Rolle von Stabilitätstests bei der Chargenfreigabe

Obwohl die Stabilitätsprüfung nicht direkt Teil des Freigabeprozesses jedes Batches ist, läuft sie parallel zur Chargenfreigabe im Rahmen eines laufenden Stabilitätsprogramms. Gemäß den ICH- und EU-GMP-Leitlinien sollte mindestens eine Charge pro Jahr jedes Wirkstoffs und Fertigprodukts in ein solches laufendes Programm aufgenommen werden, um zu bestätigen, dass die durch die anfängliche Stabilitätsprüfung festgelegten Lagerbedingungen sowie die Wiederprüfungs- oder Verfallsdaten weiterhin gültig sind.⁶

Die im Rahmen von Stabilitätstests analysierten Parameter überschneiden sich häufig mit jenen, die bei der Chargenfreigabe bewertet werden (z. B. Auflösungseigenschaften, Verunreinigungen). Die Tests erfolgen jedoch, nachdem das Produkt unter den vorgesehenen Lagerbedingungen für den entsprechenden Wiederholungstests- oder Haltbarkeitszeitraum gelagert wurde. Da der Abbau von Verpackungsmaterialien und eine daraus resultierende mögliche Kontamination zentrale Bedenken darstellen, können auch Untersuchungen extrahierbarer und auslaugbarer Stoffe (E&L) in das Stabilitätstestprogramm aufgenommen werden. Diese werden häufig gemäß den in USP <1663> und USP <1664> dargelegten Grundsätzen durchgeführt.

Measurlabs' Lösungen für die pharmazeutische Chargenprüfung

Measurlabs bietet ein breites Spektrum an GMP-konformen Analysen für Rohstoffe, Zwischenprodukte, fertige Arzneimittel und pharmazeutische Verpackungen und unterstützt Hersteller in jedem Schritt des Chargenfreigabeprozesses. Im Folgenden finden Sie Beispiele für häufig nachgefragte Dienstleistungen:

• Analyse pharmazeutischer Rohstoffe gemäß der geltenden Ph. Eur. Monographie

• Mikrobiologische Analyse (TAMC, TYMC und spezifische Mikroorganismen) gemäß Ph. Eur. 2.6.12 und 2.6.13

• LAL-Tests gemäß Ph. Eur. 2.6.14 oder USP <85>

• Extrahierbare und auslaugbare Stoffe (E&L) – Analysen gemäß USP <1663> und USP <1664>

• Elementare Verunreinigungen gemäß ICH-Q3D und Ph. Eur. 5.20

• Nitrosamin-Verunreinigungsscreening gemäß EMA-Leitlinien

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